Die Enden eukaryotischer Chromosomen werden Telomere genannt. Telomere sind ein Indikator für das biologische Alter. Wissenschaftler sind der Lösung des Rätsels der ewigen Jugend näher gekommen. Was sind Telomere?

Wir alle kennen unser chronologisches Alter – das, das in unserem Reisepass steht. Aber gleichzeitig stellen wir fest, dass nicht jeder in seinem Alter aussieht – manche sind jünger, andere älter. Hier kommt es auf das biologische Alter an, das sicherlich nicht anhand des Geburtsdatums bestimmt werden kann. Er spricht nicht nur von äußerer Frische, sondern auch von der „Jugend“ unserer Organe, Lebenssysteme und Zellen. Das biologische Alter ist ein Beweis dafür, dass wir das genetische Programm rational (oder umgekehrt) nutzen. Aber es wird in den Telomeren der Zelle „aufgezeichnet“, worüber wir heute viel Interessantes lernen können.

Was ist ein Telomer?

Das Wort stammt aus einer Kombination anderer griechischer Wörter. τέλος – „Ende“ und μέρος – „Teil“. Ein Telomer ist der Endbereich der DNA, der optisch mit der Plastikspitze eines Schnürsenkels verglichen werden kann. Die Hauptunterscheidungsmerkmale dieser Region sind die Ausübung einer Schutzfunktion und die fehlende Fähigkeit, sich mit anderen Chromosomen oder deren Fragmenten zu verbinden.

Wie wir wissen, besteht die DNA einer menschlichen Zelle aus 23 Chromosomen. Die Enden jedes einzelnen von ihnen sind notwendigerweise durch solche „Spitzen“ geschützt. Chromosomen-Telomere schützen das genetische Programm und sind für die Integrität der DNA verantwortlich.

Eine kleine Theorie

Telomer ist ein Begriff, der 1932 von G. Miller geprägt wurde. Beim Menschen, wie bei den allermeisten eukaryontische Organismen(bestehend aus Zellen mit Zellkernen). Hierbei handelt es sich um eine spezielle lineare chromosomale DNA, die aus einer Reihe von kurzen Tandemwiederholungen besteht.

So gibt es in den Telomerregionen Nukleoprotein komplex - telomeres strukturelles Heterochromatin. Es wird von DNA und Proteinen gebildet, die spezifisch an telomere DNA-Wiederholungen binden. Letztere sind konservative Folgen. Bei uns, wie bei allen Wirbeltieren, ist eine solche DNA-Wiederholung eine streng definierte Nukleotidsequenz TTAGGG. Für den Großteil der Pflanzenwelt ist es TTTAGGG. Bei Insekten - TTAGG.

Forscher der Universität Cardiff haben herausgefunden, dass die maximale Länge eines menschlichen Telomers, bei dem Chromosomen miteinander verbunden sind, 12,8 Telomerwiederholungen beträgt.

Geschichte

Vor nicht allzu langer Zeit wurde ein revolutionärer Ansatz zum Telomereffekt beschrieben:

Im Jahr 1971 stellte der russische Wissenschaftler A. M. Olovnikov erstmals die Hypothese auf, dass sich die Telomere mit jeder Zellteilung verkürzen. Je kürzer dieser „Schwanz“ ist, desto geringer sind die Ressourcen der Zelle für eine weitere Teilung.
Die experimentelle Bestätigung der russischen Hypothese wurde 15 Jahre später bekannt gegeben Englischer Entdecker Howard Cook. Doch hier zeigen sich bereits erste Widersprüche der Theorie: Muskel- und Nervenzellen teilen sich nicht und dementsprechend kann die Zahl der Telomere in ihnen nicht abnehmen. Aber gleichzeitig altern diese Gewebe zusammen mit allen anderen. Diese Frage ist noch offen und löst wissenschaftliche Kontroversen aus.

In den frühen 70er Jahren sagte derselbe A. M. Olovnikov die Existenz des Enzyms Telomerase voraus, das in der Lage ist, endende Telomere zu „vervollständigen“.
1985 wurde Telomerase in Ciliaten, dann in Hefen und Tieren entdeckt. Beim Menschen wurde ein so wertvolles Enzym nur im Fortpflanzungssystem gefunden – in Spermien und Eiern und seltsamerweise auch in Krebszellen. Telomerase macht diese Partikel praktisch unsterblich, da sie eine endlose Kette von Telomeren bildet, die es der Zelle ermöglicht, sich ewig zu teilen. Der Rest unseres Körpergewebes enthält jedoch kein solches Enzym in seinen Bestandteilen, weshalb seine Zellen mit der Zeit altern und absterben.

Die Bedeutung von Telomeren

Wenn wir über die Tatsache sprechen, dass es sich um Telomere handelt, wollen wir ihre besonderen Eigenschaften hervorheben:

Sie enthalten keine genetischen Informationen.
In jeder Zelle unseres Körpers gibt es genau 92 Telomere.
Verantwortlich für die Stabilität des Genoms.
Sie schützen die Chromosomen während der Replikation vor versehentlichen Fusionen und Abbau.
Schützen Sie Zellen vor Alterung, Mutationen und Tod.
Verantwortlich für die strukturelle Integrität der Chromosomenenden.

Telomere und Zellleben

Wie Sie wissen, entstehen neue Zellen, indem die Mutterzelle in zwei Teile geteilt wird. Dementsprechend werden auch Chromosomen und Telomere geteilt. Mit jeder Teilung nimmt die Anzahl dieser schützenden „Spitzen“ ab. Sobald ihre Zahl so gering wird, dass die nächste Teilung unmöglich wird, stirbt die Zelle ab.

So wirkt sich der Telomereffekt auf das biologische Alter eines Menschen und jedes anderen Lebewesens aus. Wenn die Anzahl dieser Schutzelemente abnimmt, altern wir, da in unserem Körper immer weniger Zellen übrig bleiben, die das Gewebe, aus dem alle lebenswichtigen Organe bestehen, teilen und erneuern können.

Basierend auf mehr als 8.000 Studien kann Folgendes festgestellt werden:

Lange Telomere sorgen für Langlebigkeit.
Kurze Telomere sind mit der stetigen Alterung des Körpers verbunden, unabhängig vom chronologischen Alter der Person.

Aber ist es möglich, Telomere zu „verlängern“?

Hören Sie auf zu altern

Nachdem Wissenschaftler festgestellt hatten, dass das Telomer eine der wirksamen Eigenschaften zur Kontrolle des biologischen Alters einer Person ist, führten sie eine Reihe experimenteller Studien durch. Ein Allheilmittel wurde in Form der Telomerase gefunden – einem erstaunlichen Enzym, das die Fähigkeit besitzt, fast verbrauchte Telomere zu vervollständigen. Sobald die schützende „Spitze“ der DNA wiederhergestellt ist, verfügt die Zelle über eine Ressource zur weiteren Teilung und damit zur Erneuerung des Gewebes unserer Organe, was die Alterung des gesamten Körpers verlangsamt.

Wie „verlängert“ man Telomere? Mit Hilfe eines Enzyms, das die Nukleotidsequenz TTAGGG an den Endbereichen der DNA (Telomere) synthetisiert – Telomerase. Es verfügt über eine Reihe wertvoller Eigenschaften:

Schaffung einer Matrix, auf der kritisch kurze Telomere vervollständigt werden.
Verlängerung der Zelllebensdauer.
Schützt den gesamten Körper vor vorzeitiger Alterung.
Verhinderung einer Verkürzung der Telomerlänge.
Ermöglicht einer „alten“ Zelle, ihre Jugend wiederzugewinnen – so zu funktionieren und sich zu teilen wie eine junge.

Telomerase – das Elixier der Jugend?

Im Jahr 1997 entdeckten Wissenschaftler der University of Colorado (USA) das Wunderenzym-Gen. Bereits 1998 ihre Kollegen vom University of Texas Southwestern Medical Center(Dallas) führte das Telomerase-Gen in menschliche Körperzellen ein – Haut, Gefäße und visuelles Epithel. Das heißt, diejenigen, die von Natur aus dieses Enzym nicht enthalten.

Was ist also das Endergebnis? Die genetisch veränderte Zelle blieb durchaus lebensfähig, während die Telomerase ihre Arbeit erledigte! Das Enzym „nähte“ wie in Keim- und Krebszellen telomere Nukleotidsequenzen, weshalb Teilungen dieses Körperteilchens keinerlei Einfluss auf die Länge des Telomers hatten. Bisher konnte auf diese Weise die Lebensdauer der Zelle um das 1,5-fache verlängert werden.

Für diese Entdeckung im Jahr 2009 haben die Wissenschaftler D. Szostak, K. Greider, E. Blackburn mit dem Nobelpreis ausgezeichnet, weshalb an der Ernsthaftigkeit der Forschung kein Zweifel besteht.

Wie kann man Telomere selbst verlängern?

In vielen Ländern können Sie einen Telomertest durchführen lassen, einen Test, der die Länge der Telomere in Ihren Zellen ermittelt. Aber was tun, wenn eine solche Ressource zur Neige geht?

Wissenschaftler haben herausgefunden, dass wir selbst unsere Telomere verlängern können. Außerdem ist es in der Nähe völlig unkompliziert Lösungen:

Gesunde Ernährung.
Vermeiden Sie längere Stresssituationen.
Vertrauen in die Unterstützung von Familie und Freunden.

Und dies ist kein weiterer Aufruf zu einem gesunden Lebensstil, sondern Daten aus Forschungsergebnissen von Wissenschaftlern der University of California (San Francisco). Das Experiment dauerte 5 Jahre. Die „Testperson“ war eine Gruppe von Männern, bei denen im ersten Stadium Prostatakrebs diagnostiziert wurde. 10 Teilnehmer haben ihr Leben entsprechend den oben genannten verändert, und 25 haben nichts unternommen.

Das Ergebnis war, dass diejenigen, die auf ein gesundes Leben umstiegen, ihre Telomerlänge um 10 % erhöhten. Und das ist ein durchschnittliches Ergebnis: Je mehr positive Veränderungen ein Mensch vornahm, desto aktiver verlängerte sich seine Telomerkette. Beim anderen Teil der beobachteten Gruppe verringerte sich die Länge jedoch um durchschnittlich 3 %.

Krebs und Unsterblichkeit

Rein hypothetisch macht Telomerase, wenn sie in die Zellen des menschlichen Körpers eingeführt wird, diese ewig und ihn selbst unsterblich. Aber wir sollten nicht vergessen, dass es sich hierbei um ein Krebsenzym handelt, die Hauptursache für die bösartige Entartung der Materie. Die Onkologie ist schwer zu besiegen, da Krebszellen unsterblich sind. Und es ist die Telomerase, die sie so macht.

Daher die Frage: „Werden durch dieses Enzym veränderte Zellen nicht zu Krebszellen entarten?“ Die Natur lässt sich vom Menschen nicht täuschen: Theoretisch können wir den Körper unsterblich machen, aber er wird unweigerlich an Krebs sterben.

Somit ist der Einfluss der Telomerlänge auf unser biologisches Alter von der wissenschaftlichen Gemeinschaft anerkannt, obwohl die Theorie äußerst umstritten ist. Und es wurden auch einfache Lebensregeln identifiziert, die uns helfen, unsere Jugend länger ohne Elixiere der Unsterblichkeit zu genießen.

Die Menschheit träumt davon, die Alterung des Körpers zu überwinden und während seiner gesamten Existenz Unsterblichkeit zu erlangen. Die besten Biologen der Welt arbeiten nun daran, dieses Ziel zu erreichen. Vielleicht sind wir dem schon sehr nahe gekommen. Telomerase ist ein kürzlich entdecktes Enzym, das für die Unsterblichkeit des Körpers verantwortlich ist. Aber was wird diese Entdeckung sein? Erlösung, ein wahrgewordener Traum oder eine neue Geißel der Menschheit?

Kürzlich wurde entdeckt, dass die Enden der Chromosomen, sogenannte Telomere, für die Alterung oder Unsterblichkeit von Zellen verantwortlich sind. Apoptose ist ein biologisch programmierter Prozess der Zellalterung. Seine Aufgabe besteht darin, die Vermehrung von Zellen mit beschädigter DNA zu verhindern. In mehrzelligen Organismen ist Apoptose für die Morphogenese verantwortlich – die ordnungsgemäße Bildung und Entwicklung von Geweben und Organen. Dies geschieht durch die Steuerung der Zellteilungsrate. Manche Zellen vermehren sich schneller und üben Druck auf benachbarte Gewebe aus, wodurch das Organ die gewünschte Position im Körper einnimmt.

Telomere an den Enden der Chromosomen sind nicht nur für die Unsterblichkeit oder Alterung des Körpers verantwortlich. Sie verhindern auch, dass sich das Chromosom mit DNA-Abschnitten auf anderen Chromosomen verbindet, und verhindern so die Mutation der Zelle. Das Altern beruht auf der Unfähigkeit der DNA-Polymerase (dem Enzym, das für das Kopieren der DNA während der Zellreproduktion verantwortlich ist), die DNA von Anfang an zu kopieren. Somit werden die Telomere an den Enden der Chromosomen mit jeder Teilung immer kürzer. Dieser Prozess ist langwierig, aber mit der Zeit verschwinden die Telomere, in der DNA der Chromosomen beginnen sich Fehler anzusammeln und es kommt zu einer Zellmutation. Mit der Zeit erreichen die Mutationen eine solche Zahl, dass die Zelle nicht mehr in der Lage ist, sich selbst mit Nährstoffen zu versorgen und ein konstantes inneres Milieu aufrechtzuerhalten. Die Zelle stirbt.

Einige Zellen unterscheiden sich jedoch grundlegend. Zellen in der Darminnenwand, Zellen, die für die Spermienbildung verantwortlich sind, sowie Bakterien und Krebszellen können sich unbegrenzt teilen und altern nie. Diese Fähigkeit wird durch ein spezielles Enzym bereitgestellt, das das Kopieren der DNA-Kette vom Ende an fördert. Somit verschwinden Telomere, die für die Aufrechterhaltung der Integrität des Chromosoms verantwortlich sind, niemals und die Zelle wird unsterblich. Dieses Enzym heißt Telomerase.

Wenn Telomere verschwinden, kommt es normalerweise bei jeder Zellteilung zu Fehlern in der DNA der Zelle. Dadurch wird die DNA unbrauchbar und die Zelle stirbt ab. Es kommt jedoch vor, dass eine andere Mutation die Region betrifft, die für das Enzym Telomerase kodiert. Aus diesem Grund stoppt die bereits fehlerhafte DNA ihre weitere Zerstörung und verleiht der Zelle Unsterblichkeit. Aufgrund angehäufter Fehler kann die Zelle jedoch ihre Funktionen nicht mehr erfüllen; von diesem Moment an werden alle Ressourcen der Zelle ausschließlich für ihre Reproduktion aufgewendet. Das Gewebe wird bösartig.

Sie müssen verstehen, dass die Aktivierung der Telomerase nicht die Ursache für Krebs ist. Beispielsweise sind Darmendothelzellen dank Telomerase unsterblich, aber nicht bösartig und erfüllen ihre Funktionen erfolgreich. Die maligne Bildung weist zwei grundlegende Unterschiede auf:

— Unsterblichkeit von Gewebezellen als Folge der Telomerase-Aktivierung;

- Fehler in der DNA der Zelle, aufgrund derer sie ihre Funktionen nicht erfüllt.

Es sind beide Faktoren und nicht nur der erste, die bösartige Zellen unterscheiden.

Die Fähigkeit, die Telomerase zu beeinflussen, ist der Schlüssel zur Unsterblichkeit und zur Befreiung der Menschheit von Krebs. Um Krebs loszuwerden, muss man lernen, die Telomerase in einzelnen Zellen auszuschalten, ohne ihre Funktionen in anderen Geweben und Organen zu beeinträchtigen. Dies kann erreicht werden, indem die notwendigen Enzyme lokal in bösartige Gewebe eingebracht werden.

Unsterblichkeit zu erlangen ist eine schwierigere Aufgabe. Gleichzeitig ist das Telomerase-aktivierende Medikament TA-65 bereits beschafft und im Handel erhältlich. Die Erforschung der Telomerase ist jedoch noch nicht abgeschlossen; einige ihrer Funktionen in verschiedenen Geweben wurden noch nicht untersucht. Trotz der positiven Ergebnisse der Anwendung des Arzneimittels empfehlen viele Ärzte, es nur mit Erlaubnis eines Spezialisten und unter seiner Aufsicht zu verwenden. Andere Ärzte empfehlen, das Medikament ganz abzusetzen.

Der Hauptbestandteil des Arzneimittels ist Cycloastrogenol – eine Substanz natürlichen Ursprungs, die in der Wurzel des häutigen Astragalus enthalten ist. Seine Fähigkeit, Telomerase zu aktivieren, wurde bereits 2009 nachgewiesen. Die Substanz wurde an Mäusen getestet. Während der Experimente wurde entdeckt, dass das Medikament dem Einzelnen die Jugend zurückgibt und viele chronische Krankheiten lindert. Es wurden keine negativen Nebenwirkungen festgestellt.

Dennoch empfehlen einige Ärzte, vom Kauf des Arzneimittels abzusehen, da es keine langfristigen klinischen Studien am Menschen gebe. Das Medikament kam jedoch in den Handel und hat bereits viele Stammkunden. Die Einnahme von TA-65 ist auf drei Monate ausgelegt, danach ist eine mehrwöchige Pause erforderlich. Nehmen Sie 1 bis 4 Tabletten pro Tag ein. Ihre Ernennung ist nur in Fachkliniken nach Feststellung des biologischen Alters möglich. Die Kosten variieren je nach Land und Kaufart. Eine Packung mit 30 Tabletten wird auf 15-25.000 Rubel geschätzt, eine Packung mit 90 Tabletten wird auf 40-55.000 Rubel geschätzt.

Video: Telomere und Telomerase.

Telomerfunktionen

Mechanisch.

a) Fixierung der Chromosomen an der Kernmatrix;

b) Telomere verbinden die Enden von Schwesterchromatiden miteinander; Gleichzeitig ist die Struktur der Telomere so, dass sie eine Chromatidtrennung in der Anaphase ermöglicht.

2. Stabilisierung.

a) Das Vorhandensein von Telomeren schützt genetisch signifikante DNA-Abschnitte vor Unterreplikation;

b) stabilisieren die Enden gebrochener Chromosomen. Beispielsweise kommt es bei Patienten mit α-Thalassämie zu Brüchen des Chromosoms 16q in den α-Globin-Genen, und am beschädigten Ende werden Telomerwiederholungen hinzugefügt.

3. Auswirkung auf die Genexpression. Eine Eigenschaft von Telomeren ist der Positionseffekt: Die Aktivität von Genen, die sich in der Nähe von Telomeren befinden, wird reduziert (unterdrückt). Dieser Effekt wird als Transkriptionsstummschaltung oder Silencing bezeichnet. Bei einer deutlichen Verkürzung der Telomere verschwindet der Positionseffekt und peritelomere Gene werden aktiviert.

a) Die Stummschaltung kann durch die Wirkung von Rap1- oder TRF1-Proteinen verursacht werden.

b) Der Positionseffekt kann auf die Nähe zur Kernhülle zurückzuführen sein. Nach der Hypothese von A.M. Olovnikov, Ca+-Kanäle können sich in dieser Hülle befinden, und der Fluss von Ca-Ionen beeinflusst die Interaktion von Proteinen mit benachbarten Genen.

4. Funktion „Zählen“. Telomerabschnitte der DNA fungieren als Uhrwerk (das sogenannte Replikameter), das die Anzahl der Zellteilungen nach dem Verschwinden der Telomeraseaktivität zählt. Jede Zellteilung führt zu einer Verkürzung des Telomers um 50-65 bp. Darüber hinaus kommt es für eine Zelle nicht darauf an, wie viele Zellteilungen bereits stattgefunden haben, sondern wie viele weitere Zellteilungen noch bis zur kritischen Verkürzung der Telomere verbleiben. Das. Wir können sagen, dass Telomere ein Gerät sind, das die Anzahl der Teilungen bestimmt, die eine normale Zelle ohne Telomerase durchführen kann.

Wenn die Telomere eine kritisch kurze Länge erreicht haben, verlieren sie ihre Fähigkeit, ihre Funktionen zu erfüllen, der Zellzyklus wird gestört und die Zelle stirbt ab.

Das Enzym Telomerase wird verwendet, um die Länge der Telomer-DNA aufrechtzuerhalten. Es verlängert den G-Strang jedes Telomers.

Die zentrale Frage der Telomerbiologie ist, in welchen Zellen Telomerase vorhanden ist und funktioniert und in welchen nicht. Es wird angenommen, dass hier der Zusammenhang zwischen diesem Problem und dem Alter und der Krebsentstehung liegt.

Verteilung der Telomerase in normalen Zellen:

a) Telomerase kommt am häufigsten in hämatopoetischen Organen vor – Knochenmark, Lymphknoten usw.

b) das Enzym kommt seltener in Organen mit bedingt postmitotischen Zellen vor – der Leber, der Bauchspeicheldrüse und auch in den respiratorischen Teilen der Lunge in den Stammzellen der Prostata;

c) Telomerase wird im Gehirn und Muskelgewebe nicht nachgewiesen, wo es sich überwiegend um postmitotische Zellen handelt.

Daher ist Telomerase in vielen teilungsfähigen Körperzellen vorhanden.

Nr. 9, 2007

Zentromere und Telomere von Chromosomen

EIN V. Werschinin

Alexander Wassiljewitsch Werschinin, Doktor der Biowissenschaften, leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter. Institut für Zytologie und Genetik SB RAS.

Heute weiß fast jeder, was Chromosomen sind. Diese Kernorganellen, in denen alle Gene lokalisiert sind, bilden den Karyotyp einer bestimmten Art. Unter dem Mikroskop sehen Chromosomen wie einheitliche, längliche, dunkle, stäbchenförmige Strukturen aus, und das Bild, das Sie sehen, dürfte kaum ein faszinierender Anblick sein. Darüber hinaus unterscheiden sich Chromosomenpräparate vieler auf der Erde lebender Lebewesen nur durch die Anzahl dieser Stäbchen und Veränderungen ihrer Form. Es gibt jedoch zwei Eigenschaften, die den Chromosomen aller Arten gemeinsam sind. Das erste ist das Vorhandensein einer obligatorischen Kompression (oder Verengung), die sich entweder in der Mitte befindet oder zu einem der Enden des Chromosoms, dem sogenannten „Zentromer“, verschoben ist. Das zweite ist das Vorhandensein einer speziellen Struktur an jedem Ende des Chromosoms – Telomere (Abb. 1). Verschiedene Gene, die sich entlang der Arme (Teile des Chromosoms vom Zentromer bis zum physischen Ende) der Chromosomen befinden, sind zusammen mit DNA-Regulationssequenzen für die Ausführung verschiedener Funktionen verantwortlich. Dies stellt die Einzigartigkeit der genetischen Informationen sicher, die in jedem Arm jedes einzelnen Chromosoms kodiert sind.

Eine Sonderstellung nehmen zentromere und telomere Regionen ein, da sie in den Chromosomen aller Arten von Eukaryoten äußerst wichtige, aber gleiche Funktionen erfüllen. Auf die Frage, welche molekularen Strukturen für die Wahrnehmung dieser Funktionen verantwortlich sind und wie sie diese ausführen, konnten zahlreiche Studien noch keine eindeutige Antwort geben, in den letzten Jahren wurden jedoch deutliche Fortschritte in dieser Richtung erzielt.

Bevor die molekulare Struktur von Zentromeren und Telomeren aufgeklärt wurde, glaubte man, dass ihre Funktionen durch universelle und zugleich regionalspezifische DNA-Sequenzen bestimmt (kodiert) werden sollten. Die direkte Bestimmung der primären Nukleotidsequenz (DNA-Sequenzierung) wurde jedoch dadurch erschwert, dass diese Regionen in der Regel an Bereiche mit hohen Konzentrationen sich wiederholender DNA-Sequenzen in den Chromosomen angrenzen. Was weiß man heute über diese funktionell wichtigen Bereiche der Chromosomen?

Zentromere

Bis zur Mitte des letzten Jahrhunderts zeigten zahlreiche zytologische Studien die entscheidende Rolle des Zentromers für die Morphologie der Chromosomen. Später wurde entdeckt, dass das Zentromer zusammen mit dem Kinetochor (einer Struktur, die hauptsächlich aus Proteinen besteht) für die korrekte Aufteilung der Chromosomen in Tochterzellen während der Zellteilung verantwortlich ist. Die führende Rolle des Zentromers in diesem Prozess liegt auf der Hand: Schließlich ist an ihm die Teilungsspindel befestigt, die zusammen mit den Zellzentren (Polen) den Zellteilungsapparat bildet. Durch die Kontraktion der Spindelstränge wandern die Chromosomen bei der Teilung in Richtung der Zellpole.

Üblicherweise werden fünf Stadien der Zellteilung (Mitose) beschrieben. Der Einfachheit halber konzentrieren wir uns auf drei Hauptstadien im Verhalten der Chromosomen einer sich teilenden Zelle (Abb. 2). Im ersten Stadium kommt es zu einer allmählichen linearen Kompression und Verdickung der Chromosomen, dann wird eine aus Mikrotubuli bestehende Zellteilungsspindel gebildet. Im zweiten Fall bewegen sich die Chromosomen allmählich in Richtung der Mitte des Zellkerns und richten sich entlang des Äquators aus, wahrscheinlich um die Anheftung der Mikrotubuli an die Zentromere zu erleichtern. In diesem Fall verschwindet die Kernmembran. Im letzten Stadium trennen sich die Chromosomenhälften – die Chromatiden. Es scheint, dass Mikrotubuli, die wie ein Schlepper an den Zentromeren befestigt sind, die Chromatiden zu den Polen der Zelle ziehen. Ab dem Zeitpunkt der Divergenz werden die ehemaligen Schwesterchromatiden Tochterchromosomen genannt. Sie erreichen die Spindelpole und kommen in einem parallelen Muster zusammen. Die Kernhülle entsteht.

Reis. 2. Hauptstadien der Mitose.
Von links nach rechts: Chromosomenverdichtung, Spindelbildung; Ausrichtung der Chromosomen entlang des Äquators der Zelle,
Befestigung der Spindel an den Zentromeren; Bewegung der Chromatiden zu den Polen der Zelle.

Bei sorgfältiger Beobachtung kann man feststellen, dass sich das Zentromer während des Zellteilungsprozesses in jedem Chromosom in einer konstanten Position befindet. Es unterhält eine enge dynamische Verbindung mit dem Zellzentrum (Pol). Die Zentromerteilung erfolgt in allen Chromosomen gleichzeitig.

In den letzten Jahren entwickelte Sequenzierungsmethoden haben es ermöglicht, die primäre DNA-Struktur ausgedehnter Abschnitte von Zentromeren von Menschen und Fruchtfliegen zu bestimmen Drosophila und Pflanzen Arabidopsis. Es stellte sich heraus, dass die zentromere Aktivität in den Chromosomen von Menschen und Pflanzen mit einem Block tandemartig organisierter DNA-Wiederholungen (Monomere) verbunden ist, die eine ähnliche Größe haben (170–180 Nukleotidpaare, bp). Solche Abschnitte werden Satelliten-DNA genannt. Bei vielen Arten, auch solchen, die evolutionär weit voneinander entfernt sind, ist die Größe der Monomere nahezu gleich: verschiedene Affenarten – 171 np, Mais – 180 np, Reis – 168 np, Chironomus-Insekt – 155 np. Dies spiegelt möglicherweise allgemeine Anforderungen an die zentromere Funktion wider.

Trotz der Tatsache, dass die Tertiärstruktur der Zentromere von Menschen und Arabidopsis ähnlich organisiert ist, erwiesen sich die primären Nukleotidsequenzen (oder die Nukleotidreihenfolge) in ihren Monomeren als völlig unterschiedlich (Abb. 3). Dies ist überraschend für einen Bereich des Chromosoms, der eine so wichtige und universelle Funktion erfüllt. Bei der Analyse der molekularen Organisation der Zentromere in Drosophila wurde jedoch ein bestimmtes Strukturmuster entdeckt, nämlich das Vorhandensein von etwa gleich großen Abschnitten von Monomeren. So besteht bei Drosophila das Zentromer des X-Chromosoms hauptsächlich aus zwei Arten sehr kurzer einfacher Wiederholungen (AATAT und AAGAG), unterbrochen durch Retrotransposons (mobile DNA-Elemente) und „Inseln“ komplexerer DNA. Alle diese Elemente wurden im Drosophila-Genom und außerhalb der Zentromere gefunden, aber für jedes Zentromer charakteristische DNA-Sequenzen wurden in ihnen nicht gefunden. Dies bedeutet, dass zentromere DNA-Sequenzen selbst für die Bildung eines Zentromers unzureichend und unnötig sind.

Reis. 3. DNA-Struktur in menschlichen und pflanzlichen Zentromeren.

Die Rechtecke entsprechen tandemartig angeordneten Monomeren mit identischen Nukleotidsequenzen im Inneren (primäre DNA-Struktur). Bei verschiedenen Arten variiert die Primärstruktur der DNA-Monomere und die Sekundärstruktur ist eine Helix. Die Reihenfolge der Monomere spiegelt die übergeordnete strukturelle Organisation der DNA wider.

Diese Annahme wird auch durch die Manifestation zentromerer Aktivität außerhalb normaler Zentromere bestätigt. Solche Neozentromere verhalten sich wie normale Zentromere: Sie bilden eine zytologisch unterscheidbare Verengung und bilden Kinetochoren, die Proteine binden. Die DNA-Analyse zweier menschlicher Neozentromere und eines herkömmlichen Zentromers ergab jedoch keine gemeinsamen Sequenzen, was auf die mögliche Rolle anderer Strukturkomponenten des Chromosoms hinweist. Dabei kann es sich um Histon- und Nicht-Histon-Proteine handeln, die sich an die DNA binden und so die Nukleosomenstruktur des Chromatins bilden.

Die funktionelle Rolle der zentromeren Chromatinstruktur wird durch das Vorhandensein von Histon-H3-Varianten bestätigt, die für jede biologische Spezies im zentromeren Chromatin spezifisch sind: Beim Menschen werden sie CENP-A genannt, bei Pflanzen CENH3. Von den vielen im Kinetochor vorhandenen Proteinen binden nur zwei, CENH3 und das zentromere Protein C (CENP-C), direkt an DNA. Möglicherweise ist es CENH3, das mit anderen Histonen (H2A, H2B und H4) interagiert und die Art der für Zentromere spezifischen Nukleosomen bildet und bestimmt. Solche Nukleosomen können als eine Art Anker für die Kinetochorbildung dienen. Varianten von Histon H3 in Zentromeren verschiedener Arten ähneln dem kanonischen Histon H3-Molekül in Bereichen der Wechselwirkung mit anderen Histonproteinen (H2A, H2B, H4). Allerdings scheint die Region des zentromeren Histons H3, die mit dem DNA-Molekül interagiert, unter dem Einfluss der treibenden Selektion zu stehen. Wie bereits erwähnt, unterscheidet sich die Primärstruktur der zentromeren DNA zwischen den Arten, und es wurde vorgeschlagen, dass sich das zentromere Histon H3 gemeinsam mit der zentromeren DNA entwickelt, insbesondere in Drosophila und Arabidopsis.

Die Entdeckung des zentromeren Histons H3 führte zu der extremen Ansicht, dass die zentromere Funktion und ihre vollständige Unabhängigkeit von der primären DNA-Struktur durch die nukleosomale Organisation und dieses Histon bestimmt werden. Aber reichen diese Faktoren für eine volle Zentromeraktivität aus? Modelle, die die Rolle der primären DNA-Struktur ignorieren, müssen bei fehlender Selektion von einer zufälligen Verteilung der Änderungen in der zentromeren DNA-Struktur über Populationen ausgehen. Die Analyse von Satelliten-DNA in menschlichen Zentromeren und Arabidopsis identifizierte konservierte Regionen sowie Regionen mit überdurchschnittlich hoher Variabilität, was auf Selektionsdruck auf zentromere DNA hinweist. Darüber hinaus wurden künstliche Zentromere nur mit menschlichen A-Satelliten-Wiederholungen erhalten, die aus natürlichen Zentromeren amplifiziert wurden, nicht jedoch aus A-Satelliten perizentromerer Chromosomenregionen.

Modelle, bei denen der entscheidende Faktor für die Bestimmung der Position des Zentromers (das von Generation zu Generation erhalten bleibt) und seiner Funktionen die Tertiärstruktur (oder sogar eine höhere Ordnung) der DNA ist, stoßen auf weniger grundlegende Erklärungsschwierigkeiten. Sein Konservatismus ermöglicht große Variationen in der Nukleotidsequenz und schließt eine Feinabstimmung der Primärstruktur nicht aus.

In den letzten Jahren wurde deutlich, dass es keine universellen DNA-Sequenzen gibt, die die Funktionen von Zentromeren und Telomeren direkt bestimmen. In diesen Regionen der Chromosomen dient die DNA als Plattform für den Aufbau komplexer, mehrkomponentiger DNA-Protein-Komplexe, die die Ausführung dieser Funktionen gewährleisten. Weitere Einzelheiten zur komplementären Organisation dieser Komplexe und ihrer koordinierten Funktionsweise finden Sie in unserem Bericht. Dazu gehören neben zentromer- und telomerspezifischen Komponenten dieser Komplexe auch solche, die an mehreren, teilweise sogar gegensätzlichen Funktionen beteiligt sind. Beispielsweise ist das Ku70/80-Heterodimer Teil von Telomeren und fungiert als positiver Regulator der Telomerlänge in Hefe und als negativer Regulator in Arabidopsis. Gleichzeitig ist dieses Protein an der Erkennung von Chromosomenbrüchen und deren Reparatur beteiligt. Einer der wichtigsten Forschungsbereiche ist zweifellos die Identifizierung der molekularen Natur der Regulationsmechanismen verschiedener Molekülkomplexe, die die Aktivität von Zentromeren und Telomeren sicherstellen.

Diese Arbeit wurde von der Russischen Stiftung für Grundlagenforschung (Projekt 04-04-48813), INTAS (03-51-5908) unterstützt.
und das Programm der Integrationsprojekte der SB RAS (Projekt 45/2).

Literatur

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Die Erforschung der Alterungsprozesse des menschlichen Körpers beschäftigt Wissenschaftler seit jeher. Und heute versuchen viele Forscher, diesen Mechanismus, der in der Entwicklung und dem allmählichen Absterben von Zellen im menschlichen Körper besteht, vollständig zu entschlüsseln. Es ist möglich, dass die Antworten auf diese Fragen Ärzten helfen werden, die Lebenserwartung zu erhöhen und ihre Qualität bei verschiedenen Krankheiten zu verbessern.

Mittlerweile gibt es mehrere Theorien zur Zellalterung. In diesem Artikel werden wir einen davon betrachten. Es basiert auf der Untersuchung solcher Teile der Chromosomen, die etwa 90 % der DNA der Zelle enthalten, den Telomeren.

Was sind „Telomere“?

Jeder Zellkern enthält 23 Chromosomenpaare, bei denen es sich um X-förmig gedrehte Helices mit Telomeren an den Enden handelt. Diese Chromosomenverbindungen können mit den Enden von Schnürsenkeln verglichen werden. Sie erfüllen die gleichen Schutzfunktionen und bewahren die Integrität von DNA und Genen.

Die Teilung einer Zelle geht immer mit einer DNA-Gabelung einher, da die Mutterzelle Informationen an die Tochterzelle übertragen muss. Dieser Prozess führt immer zu einer Verkürzung der DNA, die Zelle verliert jedoch keine genetische Information, da sich Telomere an den Enden der Chromosomen befinden. Sie werden bei der Teilung kürzer und schützen so die Zelle vor dem Verlust genetischer Informationen.

Zellen teilen sich wiederholt und bei jedem Fortpflanzungsprozess verkürzen sich die Telomere. Wenn eine kritisch kleine Größe erreicht wird, die als „Hayflick-Grenze“ bezeichnet wird, wird der programmierte Zelltodmechanismus, die Apoptose, ausgelöst. Manchmal wird bei Mutationen eine weitere Reaktion in der Zelle ausgelöst – ein Programm, das zu einer endlosen Zellteilung führt. Anschließend werden solche Zellen krebsartig.

Während ein Mensch jung ist, vermehren sich die Zellen seines Körpers aktiv, aber mit einer Abnahme der Telomergröße kommt es auch zur Zellalterung. Es beginnt Schwierigkeiten zu haben, seine Funktionen zu erfüllen, und der Körper beginnt zu altern. Daraus können wir folgende Schlussfolgerung ziehen: Die Länge der Telomere ist der genaueste Indikator nicht für das chronologische, sondern für das biologische Alter des Organismus.

Kurzinfo zu Telomeren:

sie tragen keine genetischen Informationen;
Jede Zelle des menschlichen Körpers enthält 92 Telomere;
sie gewährleisten die Stabilität des Genoms;
sie schützen Zellen vor Tod, Alterung und Mutationen;
Sie schützen die Struktur der Endabschnitte der Chromosomen während der Zellteilung.

Ist es möglich, Telomere zu schützen oder zu verlängern und das Leben zu verlängern?

1998 gelang es amerikanischen Forschern, die Hayflick-Grenze zu überwinden. Der Wert der maximalen Telomerverkürzung variiert je nach Zelltyp und Organismus. Die Hayflick-Grenze für die meisten Zellen im menschlichen Körper liegt bei 52 Teilungen. Durch die Aktivierung eines speziellen Enzyms, das auf die DNA einwirkt, wie etwa der Telomerase, konnte dieser Wert durch Experimente gesteigert werden.

Im Jahr 2009 erhielten Wissenschaftler der Stanford University den Nobelpreis für die Entwicklung einer Methode zur Telomerstimulation. Diese Technik basiert auf der Verwendung eines speziellen RNA-Moleküls, das das TERT-Gen (Telomerase Reverse Transkriptase) trägt. Es ist eine Matrix für die Telomerverlängerung und zerfällt nach Erfüllung seiner Funktion. Die entstehenden Zellen „verjüngen“ sich und beginnen sich intensiver als zuvor zu teilen. Gleichzeitig kommt es nicht zu ihrer Bösartigkeit, also zu einer Umwandlung in bösartige.

Dank dieser Entdeckung wurde es möglich, die Enden der Chromosomen um mehr als 1000 Nukleotide (Struktureinheiten der DNA) zu verlängern. Rechnet man diese Zahl auf die Lebensjahre eines Menschen um, ergibt sich ein Betrag von mehreren Jahren. Dieser Prozess der Beeinflussung der Telomere ist absolut sicher und verursacht keine Mutationen, die zu unkontrollierter Zellteilung und Malignität führen. Dies erklärt sich dadurch, dass nach der Verabreichung ein spezielles RNA-Molekül schnell zerfällt und das Immunsystem keine Zeit hat, darauf zu reagieren.

Wissenschaftler sind zu dem Schluss gekommen, dass Telomerase:

schützt die Zellen vor Alterung;
verlängert das Zellleben;
verhindert eine Verringerung der Telomerlänge;
erstellt eine Matrix für die „Vervollständigung“ von Telomeren;
verjüngt Zellen und verleiht ihnen einen jungen Phänotyp.

Bisher wurden wissenschaftliche Experimente, die auf der Theorie von Wissenschaftlern der Stanford University basieren, nur an Labormäusen durchgeführt. Dadurch konnten Experten die Alterung der Tierhaut verlangsamen.

Für diese Entdeckung erhielten die Australierin Elizabeth Blackburn, eine in den USA arbeitende Amerikanerin Carol Greider und ihr Landsmann Jack Szostak den Nobelpreis. Wissenschaftler aus Stanford hoffen, dass die von ihnen entwickelte Technik es in Zukunft ermöglichen wird, schwere Krankheiten (einschließlich neurodegenerativer) zu behandeln, die durch eine Verkürzung der Telomere verursacht werden.

Peter Landsdorp, wissenschaftlicher Leiter des European Institute of Biology of Age, spricht über die Rolle von Telomeren im Alterungsprozess und bei der Tumorbildung: